American Airlines war 1966 der Initiator für ein Passagierflugzeug, das den Passagieren den gleichen Komfort wie die B747 bieten kann, dennoch aber klein genug ist um von New York La Guardia aus operieren zu können. Die Sitzkapazität sollte ca. 250 betragen und das Flugzeug sollte auch auf kurzen Strecken effizient eingesetzt werden können.

Das Resultat aus diesen Anforderungen wurde ein Flugzeug mit einem relativ kurzen aber breiten Rumpf. Von den drei Treibwerken war eines im Heck installiert. Große Klappen und ein sich von den Flügelspitzen zum Rumpf hin stark veränderndes Flügelprofil erlauben hohe Effizienz nicht nur im Reiseflug, sondern auch sehr langsame Anflüge.

Obwohl American Airlines bereits 1968 25 DC-10s bestellte (plus weitere 25 Optionen), ließ der finanzielle "Break even" noch auf sich warten: Der Hauptgrund für den schleppenden Verkauf war die direkte Konkurrenz der DC-10 zum Lockheed TriStar, der anfangs erfolgreicher erschien. Als aber United Airlines später in 1968 ebenfalls 30 DC-10s orderte und auch Northwest sich gegen den Tristar entschied, konnte Douglas aufatmen.

Die erste DC10-10 flog 1971 für American Airlines von Los Angeles nach Boston. Als die neuen Pratt & Whitney JT9D-20 Triebwerke entwickelt waren, konnte Douglas auch die Langstrecken Version DC10-40 verwirklichen. Die meisten DC10 Bestellungen waren aber DC10-30: Die eigendliche Long Range Variante mit höherem Abfluggewicht ist mit den gleichen, längeren Flügeln der DC10-40 und einem dritten Fahrwerk zwischen den zwei Hauptfahrwerken ausgestattet.

Die DC10-30CF kann von einer Passagier- in eine Cargoversion umgebaut werden, mit der DC10-30F gibt es aber auch eine reine Cargo Version.
Unter anderem waren es diese Möglichkeiten, die gegenüber dem TriStar einen Vorteil ausmachten und die DC10 mit mehr als 350 Bestellungen zum beliebtesten widebody der Zeit machten.

Trotz all dem Erfolg gab es insbesonders in den ersten Monaten im Passagierdienst einige teilweise schwere Zwischenfälle: Triebwerksfehler und Fehler an den Türbolzen konnten das Image der DC10 nicht erschüttern. Als aber am 25.Mai 1979 einer DC10-10 der American Airlines beim Take Off in Chicago das gesamte Triebwerk Nr. 1 abriß, entzog die FAA der DC10 die Betriebserlaubnis. Obwohl nach langen Untersuchungen falsche Wartungsmethoden als Ursache für den Crash verantwortlich gemacht wurden, entschied sich Douglas gegen weitere Versionen der DC10. Obwohl eine kürzere DC10 geplant war, gab es daher nur noch die KC-10, eine militärische Version für die USAF.